Pesquisadores dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos (NIH) descobriram novos detalhes sobre como medicamentos para perda de peso da classe dos agonistas do receptor GLP-1, como Ozempic e Wegovy, agem nas células do cérebro. Resultados de experimentos com camundongos ajudam a entender por que esses remédios podem ter efeitos variados entre os pacientes e por que a perda de peso costuma desacelerar ao longo do tratamento.

Os agonistas do receptor GLP-1, incluindo medicamentos à base de semaglutida, já são conhecidos por reduzir o apetite e favorecer o emagrecimento. Cientistas já haviam identificado regiões cerebrais envolvidas nesses efeitos, mas havia menos clareza sobre o que ocorre dentro dos neurônios atingidos por essas drogas.

“Sabemos muito menos sobre os detalhes do que acontece dentro dos neurônios que esses medicamentos têm como alvo. Ao investigar esses mecanismos, começamos a responder algumas dessas perguntas”, explica Andrew Lutas, pesquisador do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK), ligado ao NIH, e coautor do estudo.

A equipe utilizou técnicas de imagem por fluorescência para observar como a semaglutida afetava tecidos cerebrais vivos de camundongos. O trabalho foi liderado por Claire Gao, pesquisadora de pós-doutorado do Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (NIGMS), também do NIH.

Ao bloquear ou remover moléculas específicas de sinalização dentro dos neurônios, os cientistas identificaram quais vias celulares tinham maior influência nos efeitos associados à perda de peso. Os experimentos mostraram que a ação da semaglutida dependia fortemente do aumento dos níveis de monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) na área postrema, região do cérebro responsável pela regulação do apetite.

Contudo, a resposta não foi igual em todos os neurônios. “Não foi um fenômeno de tudo ou nada. Observamos que as respostas de cAMP entre as células variavam em um continuum”, afirma Michael Krashes, pesquisador sênior do NIDDK e também coautor do estudo.

Os pesquisadores notaram que alguns neurônios mantinham níveis elevados de cAMP por mais tempo enquanto a semaglutida estava presente, enquanto outros apresentavam apenas aumentos temporários. Segundo os autores, algumas células podem diminuir sua resposta ao internalizar ou degradar receptores de GLP-1.

A equipe testou ainda se seria possível prolongar esses sinais. Com o uso do roflumilaste, medicamento que bloqueia a PDE4 (enzima que degrada o cAMP), conseguiram fazer com que mais neurônios apresentassem uma resposta mais duradoura.

A descoberta sugere que, futuramente, tratamentos com GLP-1 possam manter sua eficácia por mais tempo e, possivelmente, reduzir a frequência das injeções. Os cientistas acreditam que a modulação do cAMP pode ajudar pacientes a superar os platôs de perda de peso frequentemente relatados com esses medicamentos.

No entanto, os autores destacam que mais estudos são necessários antes que essas possibilidades se confirmem. Uma limitação do estudo foi que os sinais nas células cerebrais só puderam ser observados por algumas horas. A equipe espera usar novas técnicas para acompanhar os efeitos dos remédios GLP-1 em neurônios ao longo de dias ou semanas.

As descobertas trazem uma compreensão mais detalhada da química cerebral por trás desses medicamentos e podem orientar o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes contra a obesidade nos próximos anos.