Infecções fúngicas são responsáveis por milhões de mortes todos os anos no mundo, mas as opções de tratamento não acompanharam o avanço da ameaça. Agora, cientistas da Universidade McMaster, no Canadá, anunciam uma descoberta que pode ajudar a mudar esse cenário: a identificação de uma molécula capaz de tornar fungos altamente perigosos novamente vulneráveis a medicamentos já existentes.

Aurora boreal

Tubarões com patas?

O estudo aponta para a butirolactol A, uma substância que atua contra o Cryptococcus neoformans, fungo causador de infecções potencialmente fatais. A criptococose costuma provocar doenças semelhantes à pneumonia e representa um risco elevado para pessoas com o sistema imunológico comprometido, como pacientes com câncer e indivíduos vivendo com HIV. O patógeno também é conhecido pela resistência a grande parte dos antifúngicos disponíveis.

Outros fungos apresentam comportamento semelhante, entre eles Candida auris e Aspergillus fumigatus. Assim como o Cryptococcus, ambos foram classificados como patógenos prioritários pela Organização Mundial da Saúde (OMS), diante da dificuldade de tratamento e do aumento da resistência a medicamentos.

Apesar da gravidade do problema, médicos contam hoje com apenas três grandes classes de antifúngicos. A mais eficaz é a dos anfotericínios, que, embora potentes, são notórios pelos efeitos colaterais severos. Gerry Wright, professor do Departamento de Bioquímica e Ciências Biomédicas da Universidade McMaster, brinca que a anfotericina é frequentemente chamada de “amphoterrible” por causa de sua toxicidade.

Terra vai ficar

“As células fúngicas são muito parecidas com as células humanas, então os medicamentos que as prejudicam tendem a nos prejudicar também”, afirma Wright. “É por isso que existem tão poucas opções disponíveis para os pacientes.”

As outras duas classes, os azóis e as equinocandinas, têm eficácia limitada. Segundo Wright, os azóis apenas retardam o crescimento do fungo, sem eliminá-lo, enquanto as equinocandinas se tornaram inúteis contra o Cryptococcus e outros fungos devido à resistência generalizada.

Diante desse impasse, pesquisadores passaram a apostar em uma estratégia alternativa: o uso de adjuvantes, moléculas auxiliares que não matam o patógeno diretamente, mas o tornam extremamente sensível a medicamentos já conhecidos. “Os adjuvantes são moléculas auxiliares que não matam os patógenos como os remédios fazem, mas os deixam extremamente suscetíveis aos medicamentos existentes”, explica Wright, integrante do Instituto Michael G. DeGroote de Pesquisa em Doenças Infecciosas (IIDR).

Mais intensa em 20 anos:

Em busca de um adjuvante eficaz contra o Cryptococcus, a equipe analisou milhares de compostos da biblioteca química da universidade. Entre eles, surgiu um candidato promissor: a butirolactol A, produzida por bactérias do gênero Streptomyces. A molécula havia sido descoberta nos anos 1990, mas permaneceu praticamente ignorada pela ciência.

Quando combinada com equinocandinas, a substância permitiu que esses medicamentos eliminassem fungos que antes resistiam ao tratamento. Inicialmente, porém, os pesquisadores quase descartaram a ideia. “Essa molécula foi descoberta no início dos anos 1990, e ninguém realmente olhou para ela desde então”, lembra Wright. “Quando apareceu em nossas análises, meu primeiro impulso foi deixá-la de lado. Pensei: ‘é um composto conhecido, lembra a anfotericina, é só mais uma molécula tóxica, não vale nosso tempo’.”

O projeto só avançou graças à insistência da pesquisadora de pós-doutorado Xuefei Chen. “Logo no início, a atividade dessa molécula parecia bastante boa”, afirma Chen. “Achei que, se houvesse ao menos uma pequena chance de ela reviver toda uma classe de antifúngicos, precisávamos explorar isso.”

Seguiram-se anos de investigações detalhadas, descritas por Wright como um trabalho “minucioso de detetive”. O esforço revelou que a butirolactol A bloqueia um complexo proteico essencial para a sobrevivência do Cryptococcus. “Quando ele fica travado, tudo desanda”, descreve o pesquisador. Com esse sistema interrompido, o fungo passa a ficar totalmente exposto a medicamentos aos quais antes resistia.

Experimentos adicionais mostraram efeitos semelhantes contra a Candida auris. A equipe trabalhou em parceria com pesquisadores do laboratório do professor Brian Coombes, também da Universidade McMaster e membro do IIDR, o que indica um potencial clínico mais amplo da descoberta.

Publicado recentemente na revista científica Cell, o estudo representa mais de uma década de trabalho. “A primeira triagem que colocou a butirolactol A no nosso radar ocorreu em 2014”, afirma Wright. “Mais de onze anos depois, graças quase inteiramente à Chen, identificamos um candidato legítimo a medicamento e um alvo completamente novo para atacar com outros fármacos.”

A descoberta marca o segundo composto antifúngico e o terceiro novo antimicrobiano identificado pelo laboratório de Wright apenas no último ano, reforçando a esperança de que novas estratégias possam finalmente ampliar o arsenal contra infecções fúngicas letais.